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早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity）是指胎 龄＜37 周的早产儿呼吸停止时间≥20 s 或呼吸停止时间＜20 s，但伴有血氧饱和度下降（SpO2≤80%）和（或）心动过缓（心率≤100 次／min）持续时间超过4 s[1]。早产儿呼吸暂停是新生儿重症监护中面临的主要临床问题，其药物干预以甲基黄嘌呤类为主[2]，国内外关于早产儿呼吸暂停的药物治疗研究众多， 以枸橼酸咖啡因与氨茶碱为主，包括药物的不同剂量、不同维持量、使用时机、联合其他药物等，而关于枸橼酸咖啡因与氨茶碱联合呼吸机辅助通气治疗早产儿呼吸暂停疗效的研究则很少。 我国自2013 年正式批准引进枸橼酸咖啡因应用于临床以来， 目前还没有足够证据支持其联合呼吸机辅助通气治疗早产儿呼吸暂停的疗效[3]，本研究通过早期使用枸橼酸咖啡因或氨茶碱联合呼吸机辅助通气治疗早产儿呼吸暂停，探讨两种治疗方案的差异，希望更好地指导临床治疗，现将结果报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选取2017 年11 月～2019 年2 月我院新生儿重症监护室收治的81 例入院时需要呼吸机辅助通气的早产儿作为研究对象，采用随机数字表法将其分为观察组（37 例）与对照组（44 例）。 两组患儿的男性占比、胎龄、出生体重、出生后5 min Apgar 评分、新生儿呼吸窘迫综合征（neonatal respiratory distress syndrome，RDS）Ⅲ～Ⅳ级、使用肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。纳入标准：①出生后需要气管插管常频机械辅助通气（模式包括A/C，SIMV）的早产儿，包括：呼吸衰竭、严重呼吸困难，为了减轻患儿呼吸做功负担者；RDS（Ⅲ～Ⅳ级肺透）需要使用PS 治疗时。 ②出生后需无创辅助通气（模式包括NCPAP，HFNC）的早产儿，包括：出生后出现轻度呼吸窘迫、呼吸暂停，血氧浓度＞30%；新生儿呼吸窘迫综合征（Ⅰ～Ⅱ级肺透）无需使用PS 治疗时；③出生后24 h 内入院，胎龄28～34 周。 排除标准：①先天性心脏病者；②严重先天畸形者；③外科疾病者；④染色体异常及遗传代谢性疾病者。本研究经本院医学伦理委员会批准，患儿家属均知情同意本次研究。表1 两组患儿一般资料的比较（±s）组别 例数 男性[n（%）]胎龄（周）出生体重（g）Apgar评分（分）RDSⅢ～Ⅳ级[n（%）]使用PS[n（%）]对照组观察组χ2/t 值P 值44 37 24（54.5）20（54.1）0.002 0.965 30. 30. 0.107 0.915 1483. 1486. 1.329 0.184 9. 8. 1.182 0.277 17（38.6）15（40.5）0.030 0.861 21（47.7）16（43.2）0.163 0.6871.2 方法1.2.1 基础治疗方法 所有患儿入院后均予以暖箱保暖、心电血氧饱和度监护、积极治疗原发病及静脉营养支持、维持机体内环境稳定等治疗，并进行血气分析、床边胸片等检查。 胸片提示肺透明膜病者给予牛PS（珂立苏，北京双鹤现代医药公司，生产批号，国药准字H），使用剂量为70 mg/kg，?药物使用方法 观察组采用呼吸机辅助通气的早期（24 h 内）同时使用枸橼酸咖啡因注射液（意大利凯西制药公司，生产批号，进口药品注册证号H） 治疗， 首次剂量为20 mg/kg，24 h 后以10 mg/kg/d 剂量维持。 对照组采用呼吸机辅助通气的早期（24 h 内）同时使用氨茶碱注射液（天津金耀药业有限公司，生产批号，国药准字H）治疗， 首次剂量为4 mg/kg，12 h 后以2 mg/（kg·d）剂量维持。 连续监测7 d 两组早产儿的呼吸情况，确保无呼吸暂停情?呼吸机使用方法 采用德国 公司的SOPHIE 呼吸机对出生后需要有创呼吸支持的早产儿给予呼吸支持。 采用新西兰Fisher&Paykel 公司的CPAP 观察指标及评价标准1.3.1 观察指标 观察比较两组的临床相关指标（有创通气时间、无创通气时间、住院时间、住院费用、出院时体重增长量）、撤机失败率以及并发症发生情?评价标准 撤机失败指拔管后需要再次气管插管使用有创呼吸机，与停用无创呼吸机后需要再次使用无创呼吸机。 并发症发生情况包括烦躁不安、心动过速、高血糖及消化系统症状（腹胀、胃潴留、消化道 统计学方法采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析， 计量资料用均数±标准差（±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组临床相关指标的比较观察组的有创通气时间与住院时间短于对照组，住院费用低于对照组， 出院时体重增长量多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 两组的无创辅助通气时间比较，差异无统计学意义（P＞0. 两组撤机失败率及并发症发生情况的比较两组的撤机失败率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。 两组的烦躁、心率增快、血糖升高、消化系统症状、支气管肺发育不良发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。表2 两组临床相关指标的比较（±s）组别 例数 有创辅助通气时间（d） 无创辅助通气时间（d） 住院时间（d） 住院费用（元） 出院时体重增长量（g）对照组观察组t 值P 值44 37 3. 2. 3.176 0.002 8. 8. 0.253 0.800 43. 34. 15.280 0.000 57 839.0±22 476.0 51 351.0±20 953.0 267.300 0.000 367. 506. 41.300 0.000表3 两组撤机失败率及并发症发生情况的比较[n（%）]组别 例数 撤机失败 并发症发生情况烦躁 心率增快 血糖升高 消化系统症状 支气管肺发育不良对照组观察组χ2 值P 值44 37 4（9.00）6（16.22）0.943 0.332 6（13.64）7（18.92）0.416 0.519 1（2.27）2（5.41）0.553 0.457 0（0.00）2（5.41）2.439 0.118 10（22.72）5（13.51）2.989 0.084 4（9.00）2（5.41）0.398 0.5283 讨论早产儿呼吸暂停是新生儿重症监护病房常见的疾病之一， 其发生率与胎龄和出生体重成负相关，同时早产儿因肺脏发育不成熟， 出生后多需要使用PS与呼吸辅助治疗。 在呼吸机辅助通气过程中，呼吸暂停是导致拔管困难与撤机失败的重要原因。枸橼酸咖啡因与氨茶碱同属甲基黄嘌呤类药物，通过非选择性抑制磷酸二酯酶分解细胞中的环状核苷酸，提高细胞内环磷酸腺苷水平，拮抗腺苷A1/A2受体发挥作用[4]。在早产儿体内，咖啡因和氨茶碱之间可以相互转化[5]，两者均能改善膈肌收缩功能、增加分钟通气量、提高中枢神经系统兴奋性[6]，通过兴奋呼吸中枢、增加呼吸驱动、降低对高碳酸血症的敏感性阈值，在减少低氧血症的同时显著改善呼吸功能，在早产儿呼吸暂停的治疗中已得到公认[7]。除此之外，两者均能提高早产儿机械辅助通气撤机成功率，缩短机械通气时间，减少支气管肺发育不良的发生[8]，改善神经发育预后[9]，甚至能防治视网膜病变的发生[10]。研究发现，早期应用治疗剂量的呼吸兴奋药物时，可显著减少呼吸暂停的发生[11]，对于有发生呼吸暂停的高危儿可作为预防使用，且越早期给药治疗效果越好，对于需要机械通气的早产儿联合用药效果更好[12]。与氨茶碱比较，枸橼酸咖啡因具有生物利用高、脂溶性好、能迅速渗入脑脊液、早产儿容易耐受、治疗窗更宽、吸收更加可靠与半衰期更长等优势[13-14]。 2017年的一项Meta 分析显示， 枸橼酸咖啡因可明显提高撤机成功率，从而缩短有创通气时间[15]。 本研究通过探讨早产儿呼吸机辅助通气早期联合使用枸橼酸咖啡因与氨茶碱的差异，提示枸橼酸咖啡因能更有效缩短有创机械辅助通气时间、降低撤机失败率、缩短住院时间与减少住院费用（P＜0.05），但在无创呼吸机辅助通气中，发现氨茶碱疗效并不比枸橼酸咖啡因显示明显劣势， 有Cochrane 系统评价比较了氨茶碱与咖啡因治疗呼吸暂停的效果，显示两种药物在短期效果方面差异无统计学意义（P＞0.05）[4]，这与本研究结果基本一致，并且在本研究中发现，两组的各项并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。甲基黄嘌呤类药物常见不良反应有烦躁、心动过速、喂养不耐受、电解质紊乱、高血糖及利尿作用[16]。氨茶碱疗效和毒性反应与其血药浓度及给药速度密切相关，目前国内大多数医院均已行氨茶碱血药浓度检测。 本研究过程中，治疗组与观察组均出现烦躁不安、心动过速、高血糖、低钾血症及消化系统症状（包括腹胀、胃潴留、消化道出血、呕吐），但构成比均不高，两组的各项并发症总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），提示严格按照药物安全剂量，并动态监测血药浓度，氨茶碱亦能保持相对较低的不良反应发生率。 我国目前基层医院和药源匮乏地区，所以在无法使用枸橼酸咖啡因时，氨茶碱在早产儿呼吸机辅助通气中依然能够提供有利的治疗效果。综上所述，呼吸机辅助通气的早产儿早期联合使用呼吸兴奋药物治疗，枸橼酸咖啡因相比氨茶碱能更有效缩短有创机械辅助通气时间， 降低撤机失败率，缩短住院时间与减少住院费用。但在无创呼吸机辅助通气中，氨茶碱的疗效并不显示明显劣势，在严格按照药物安全剂量使用并动态监测血药浓度情况下，氨茶碱亦能保持相对较低的不良反应发生率，仍可作为基层医院和药源匮乏地区一线用药。但由于本研究样本量较小，可能存在一定偏差，尚需要较大样本量临床研究进一步验证。[参考文献][1]Martin RJ，Wilson CG．Apnea of prematurity[J]．Compr Physiol，2012，2（4）：2923-2931．[2]陈超，舒先孝，杨晓燕，等.早产儿呼吸暂停药物治疗的研究现状分析[J].中国当代儿科杂志，2016，18（9）：806-811.[3]袁菲菲，赵行琪，秦桂秀.枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿呼吸暂停的Meta 分析[J].中国临床医师杂志（电子版），2016，10（20）：3053-3065.[4]陆权，李智平，刘恩梅，等.氨茶碱在儿童安全合理使用的专家共识[J]．中国实用儿科杂志，2019，34（4）：249-255.[5]耿晓萌，史宝海．咖啡因在早产新生儿疾病中的临床应用进展[J]．中国小儿急救医学，2016，23（4）：263-267.[6]林法涛，宋燕燕，张腾伟，等．枸橼酸咖啡因与氨茶碱治疗早产儿对原发性呼吸暂停的疗效及智能发育比较[J].中国新生儿杂志，2016，31（5）：325-329．[7]Nagasato A，Nakamura M，Kamimura study of the efficacy and safety of caffeine and aminophylline for the treatment of apnea in preterm 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