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右美托咪定是高选择性的α2-肾上腺素能受体激动剂，作为一种新型的镇痛镇静药物，在重症医学科（Intensive care unit，ICU）得到普遍应用。2013年美国危重病医学学会（Society of Critical Care Medicine，SCCM）成人ICU患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南中指出，在成人ICU患者保持轻度镇静水平与临床结局改善有关，建议进行每日唤醒策略，对神经、认知和呼吸功能进行评估，推荐对机械通气的危重患者用右美托咪定进行镇静，对谵妄的治疗也推荐用右美托咪定治疗［1］。1 右美托咪定的药理特点及作用机制右美托咪定是美托咪定的右旋异构体，属咪唑类衍生物，通过高选择性的作用于蓝斑核上的α2受体而产生镇静、镇痛和心血管效应。与同属α2-肾上腺素能受体激动剂的可乐定相比，其α2受体的选择性（α2/α1比为1620∶1）远高于可乐定（α2/α1比为220∶1），效价比可乐定高3倍，且其半衰期短（仅为2h）。右美托咪定起效时间大约为15min，输注1h达到峰浓度；具有双相半衰期，分布半衰期大约6min，清除半衰期约2h。右美托咪定具有高蛋白结合率（94%）和相对较大的稳态分布（Vdss，1.33L/kg）。传统的作用于GABA受体的镇静药物，如苯二氮卓类药物和异丙酚，因为有一些不良的药代动力学特征［2］和不良事件使其应用受到限制（如劳拉西泮相关的丙二醇中毒和异丙酚输注综合征）。α2-肾上腺素能受体有三个亚型，其中包括α2A，α2B，α2C；右美托咪定主要通过α2A受体产生作用。右美托咪定镇静期间主要作用位点是蓝斑核。通过多点投射，蓝斑核在调节唤醒和自主活动中起着关键作用；通过激活蓝斑核，结节乳头核受到抑制，使侧脑室视上核活动增加，这与正常的非快速动眼睡眠非常相似。相比其他镇静药，右美托咪定既能镇静，又能镇痛。鞘内注射右美托咪定的抗伤害作用比另一种α2受体激动剂（可乐定）效果更好。其作用机制可能通过在突触前的C-纤维和突触后的脊髓背角神经元上α2A、α2C受体实现的，右美托咪定可通过激活G蛋白偶联内向整流钾通道（GIRK，又名Kir3，内向钾整流通道的一个亚族），使钾离子外流，引起脊髓胶状质神经细胞膜超极化，产生突触前抑制和突触后抑制作用而产生镇静作用。李雄娟等［3］采用SD大鼠切口疼痛模型的研究认为，鞘内预先给予右美托咪定能减轻大鼠急性创伤后的疼痛阈值，增加大鼠脊髓内GIRK2（GIRK的一种）表达，其镇痛作用可能与右美托咪定通过上调GIRK2蛋白表达有关。伍志坤等［4］认为，右美托咪定也能增加大鼠大脑皮质GIRK1蛋白表达，上调GIRK1蛋白表达达到镇痛效果。2 右美托咪定的安全性右美托咪定抑制了蓝斑核去甲肾上腺素的释放，使机体反应性和交感神经兴奋性降低，从而出现镇静、低血压（一过性高血压可能是因为大剂量的右美托咪定激活了外周血管α2B受体）、心动过缓、减少心输出量和脊髓介导的镇痛。但是平均动脉压、肺动脉压力、外周血管阻力表现为随着剂量增加先降低而后升高的双相反应。心搏出量保持稳定，随着右美托咪定血浓度升高而出现心动过缓，心输出量降低。右美托咪定的心血管效应可以用来防治高血压和心动过速或降低抗高血压药物的用量；但这对循环不稳定的患者可能不利。许多研究突出了右美托咪定相关性心动过缓的不良反应；但事实上右美托咪定只是在剂量过大时会产生心动过缓的风险（＞0.7μg/kg/h），这与需要治疗的明显低血压风险增加无关［5］；即使出现心动过缓，但也可以通过减少右美托咪定的剂量加以纠正［6］。Eser等［7］进行的一项针对大鼠的缺血性脑保护研究提示，右美托咪定在脑短暂性缺血/再灌注损伤后，对大鼠海马和齿状回有神经保护作用。Isguzar等［8］对大鼠进行治疗剂量的右美托咪定鞘内注射，产生了明确的镇痛效应，但未对脊髓组织产生病理性损害。3 右美托咪定在ICU的应用Hoy等［9］对右美托咪定在随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究中的药理特性、疗效及耐受性进行回顾性分析后认为，右美托咪定与咪达唑仑或异丙酚相比，其术后谵妄发生率较低；其与呼吸抑制无关；右美托咪定与低血压和心动过缓有关，两者均不干预；因此，静脉注射右美托咪定可以作为短期（＜24h）的主要镇静剂，重症监护环境下，在非插管的成人患者手术和/或其他治疗过程中使用。Keating等［10］进行的一项回顾分析认为，右美托咪定应用于ICU机械通气患者镇静效果良好，并能产生良好的程序镇静；在应用右美托咪定的患者中，减少了异丙酚、咪唑安定的额外用量和阿片类药物的需要量，并且右美托咪定更容易管理，耐受性良好，不产生呼吸抑制；虽然出现了低血压和心动过缓，但是不需要干预措施即能解决 右美托咪定与苯二氮卓类药物 Fraser等［11］检索纳入了1235例患者的6个临床试验，分为苯二氮卓类和非苯二氮卓类共四组，进行系统回顾和荟萃分析，结果表明，在成人ICU中，基于右美托咪定或异丙酚的镇静方案，而不是以苯二氮类药物为基础的镇静疗法，可能会减少ICU的停留时间和机械通气的持续时间；并认为需要更大范围的对照研究来进一步确定非苯二氮卓类镇静药对谵妄和短期死亡率的影响。一项针对40例患有子痫的剖宫产术后妇女进行的随机对照研究表明，右美托咪定明显减少ICU滞留时间，有效降低降压药物的需求［12］。Riker等［13］在 2005年 3月至 2007年8月间，在5个国家68个中心进行了前瞻性、双盲、随机的临床试验，纳入预期机械通气时间＞24h的内科/外科ICU患者375例；采用Richmond燥动-镇静评估（RASS）和ICU谵妄评估方法（CAM-ICU）对镇静水平和谵妄进行评估，对右美托咪定和咪达唑仑进行对照研究，结果认为两者对机械通气时间影响无显著差别，但在镇静水平上，右美托咪定治疗的患者谵妄发生率明显减少，并且有更少的心动过速和高血压，但心动过缓的患者，右美托咪定组也明显高于咪唑安定组。Maclaren等［14］对23例存在短期心理应急的ICU患者进行试验性随机双盲研究，采用右美托咪定和咪唑安定进行治疗后认为，从咪唑安定过渡至右美托咪定，患者谵妄发生率减少，增加了ICU经历的记忆，但可能会导致急性应激障碍，两者镇静均需监测低血压；对ICU记忆的长期影响以及心理结果还需要进一步的对照研究。Lu等［15］对ICU围拔气管导管期的80例患者进行随机对照研究，一组拔管前24h应用咪唑安定，随后应用右美托咪定直至拔除气管导管，而另一组一直应用咪唑安定，结果显示，应用咪唑安定序贯右美托咪定组能有更好的镇静效果，呼吸和循环更稳定，不良事件更少。Gao等［16］对ICU内因纤维支气管镜检查而需要镇静的148例患者进行了回顾对列研究，认为咪唑安定比右美托咪定镇静效果更好，不良事件少，患者配合度高。Dasta等［17］和Turunen等［18］都从经济学角度对右美托咪定和咪唑安定在ICU里的应用进行了研究，结论一致认为右美托咪定降低了ICU住院费用，减少了机械通气时间而降低了机械通气相关费用。在机械通气患者中，高效的目标镇静和减少神经功能障碍使镇静效果更好，相比劳拉西泮，右美托咪定防治谵妄，并使患者存活更长时间，在镇静目标水平上的时间比使用劳拉西泮的时间更长［19］ 右美托咪定与异丙酚 在大颈椎手术中应用右美托咪定或异丙酚，两者镇静效果良好，但是右美托咪定明显降低心率，需要更大剂量的多巴胺维持血压。但Mogahd等［20］设计了针对70例冠状动脉旁路移植术后患者参与的研究，分别予右美托咪定联合氯胺酮、异丙酚联合氯胺酮应用，结果显示，右美托咪定联合氯胺酮组机械通气时间更短，需要更少剂量的芬太尼应用，血流动力学稳定性及ICU滞留时间无明显差别。将异丙酚和右美托咪定分别应用于体外循环下心脏换瓣手术的患者，右美托咪定治疗的患者术后微循环更早改善。而另一项85例内外科患者均参与的试验性、随机、双盲、多中心研究中，对右美托咪定、异丙酚或咪唑安定的对照研究却得出了另一种结论，在长期镇静状态下，右美托咪定不适合维持RASS至-4分的深度镇静，而且对滞留ICU时间和机械通气时间影响存在不确定性［21］。Jiang等［22］设计有111例ICU内机械通气患者的研究，分别予右美托咪定和异丙酚应用，发现异丙酚与更多的意识不清有关，更易过度镇静，而右美托咪定延长了拔管时间、ICU滞留时间和住院时间。而新近在ICU开展的一项对比研究中，右美托咪定、咪唑安定、异丙酚被应用于妊娠终止手术患者，结果显示，右美托咪定有更好的镇静效果，血流动力学稳定性更好，且对额外镇痛药和降压药物的需求量显著降低，ICU滞留时间也明显减少［23］。Thoma等［24］对心脏冠状动脉旁路移植术后的84例患者研究后认为，与异丙酚比较，右美托咪定能有效减少机械通气时间、ICU停留时间以及住院费用。Liu等［25］设计了一项荟萃分析，对随机对照试验进行序列分析，这项研究共纳入了8个中心共969例心脏手术后的患者，以评估右美托咪定和异丙酚镇静对成人心脏手术后预后的影响，他们认为右美托咪定能减少气管插管时间，但与异丙酚相比，右美托咪定增加心脏手术后患者的心动过缓可能性。一项针对ICU机械通气患者的前瞻性随机研究认为，右美托咪定和异丙酚都可以达到镇静目标，但右美托咪定有明显的心动过缓，而异丙酚会导致平均动脉压下降［26］ 右美托咪定与阿片类药物 阿片类药物已被广泛应用于围术期的镇痛；阿片类药物对呼吸功能的影响可能导致肺通气功能不足而延长机械通气时间。有研究认为机械通气患者选择短效阿片类药物镇静镇痛即可达到理想效果，但显著减少机械通气时间和ICU滞留时间，却又不增加费用［27］。有学者的病例报道芬太尼联合右美托咪定导致明显的心动过缓［28］，Hassan等［29］给纤支镜导引气管插管的清醒口腔肿瘤患者，应用芬太尼联合右美托咪定，却得到了有利的结论；右美托咪定还可减少芬太尼相关咳嗽发生率［30］。但是在ICU内右美托咪定和芬太尼的应用，还缺乏相关的前瞻性随机对照研究。在纤支镜检查时，瑞芬太尼可能会影响指尖血氧饱和度和气道管理，但右美托咪定可能会降低患者检查的配合度，需要更长时间恢复。Hu等［31］认为，经纤支镜引导给清醒患者进行气管插管时，右美托咪定和瑞芬太尼都是有效的镇静剂，但是右美托咪定能提供更好的内窥镜评分、更低的多次插管率和更高的患者满意度，对血压流动力学影响也较轻。一项在麻醉苏醒室进行的前瞻性随机双盲研究对比了右美托咪定和瑞芬太尼术后镇痛效果，两组镇痛镇静效果差别不明显，但是右美托咪定有血流动力学优势［32］。在子宫射频消融术及清醒开颅治疗癫痫术的对照临床研究中，右美托咪定都有明显的优势。Kim等［33］对74例颅脑术后患者应用右美托咪定和瑞芬太尼，研究气道反射和血流动力学的影响，结果显示，两者都对咳嗽、循环有不利影响，但右美托咪定能有更好的呼吸功能保护。到目前为止，仍缺乏右美托咪定和瑞芬太尼在ICU机械通气患者镇静镇痛大样本的随机对照研究。右美托咪定与舒芬太尼联合应用，能减少术后舒芬太尼应用剂量，但这些试验只是把右美托咪定作为一种辅助镇痛镇静药来进行研究；目前，无将右美托咪定作为观察对象应用于ICU重症患者与舒芬太尼进行随机对照的报道。一项双盲研究将右美托咪定和吗啡应用于心脏术后患者的镇痛镇静，纳入的306例患者均＞60岁，得出的结论是，相对吗啡而言，右美托咪定对心脏术后患者进行有效镇痛镇静，低血压更少，减少了升压药的用量，但有更多的心动过缓［34］。目前为止，还缺乏右美托咪定与阿片类药物应用于ICU危重病患者或机械通气患者的随机对照研究，因此，这两种药物应用于这些患者的效果评估，还需要设计严格的、大样本、多中心、双盲的、随机对照研究；这给我们的临床研究提供了一个方向。4 右美托咪定与谵妄谵妄是一种急性神经精神病学综合征，其注意力缺失、思维紊乱、有认知功能障碍和波动过程。精神紊乱的管理在重症监护中是非常重要的，因为其直接与患者的预后有关。谵妄已被定义为最强有力的病死率、呼吸管理时间、ICU滞留时间以及住院时间的独立预测因子［35］。镇静剂的应用可以导致谵妄。右美托咪定对直接记忆无影响，并保持了慢波睡眠，因此其较少产生认知紊乱，这个特点对谵妄的预防和诊断帮助较大。Al-Qadheeb等［36］进行的一项有右美托咪定参与的荟萃分析，该多中心的研究纳入17个临床试验共2849例患者，目前已有的ICU干预措施无助于减少谵妄发生率和短期死亡率。这项研究得出的结论与《2013SCCM成人ICU患者疼痛、躁动、谵妄处理临床实践指南》右美托咪定可用于对谵妄治疗的推荐意见［1］存在矛盾。Shehabi等［34］报道右美托咪定应用心脏术后患者的镇痛镇静，没有出现谵妄病例。在Al-Qadheeb之前的一篇综述则报道了完全相反的结果，认为右美托咪定对治疗危重患者的谵妄有很好的作用［37］。随后的一项前瞻性研究也认为，右美托咪定应用于心脏术后镇痛镇静，有助于消除焦虑，是治疗谵妄的良好选择［38］。右美托咪定对谵妄有预防作用主要来自两个高质量的研究，SECOM研究［13］认为右美托咪定组的谵妄发生率低于咪唑安定组，MENDS研究［19］认为对预防谵妄和昏迷，右美托咪定优于苯二氮卓类药物。但是一项有24个临床试验纳入2419名患者的荟萃分析认为，没有临床证据表明右美托咪定对谵妄的作用与其他镇静剂没有明显不同，这不符合其药理学特点［5］。最近，Peng等［39］设计了共有6个临床试验386例患者参与的荟萃分析，认为与咪唑安定相比，接受右美托咪定治疗机械通气镇静的患者出现谵妄风险较低。另外一项荟萃分析纳入了更多的随机临床试验（共52个），他们认为右美托咪定减少机械通气时间，降低了谵妄发生的风险［40］。更多的研究认为，右美托咪定应用于术后和危重患者可以降低谵妄发生率［9，14，41］。5 结语右美托咪定对脓毒症机械通气患者的死亡率和机械通气时间无明显影响；更多的证据显示，右美托咪定可以作为一个优化选择应用于机械通气危重患者效果明显，减少了机械通气时间、ICU滞留时间，但同时关注心动过缓和低血压风险。如果可以减少机械通气时间和少用镇痛药，右美托咪定带来的心动过缓和低血压风险不是一个需要特别关注的问题。参考文献［1］ Barr J,Fraser GL,Puntillo K,et al．American College of Critical Care Medicine． Clinical practice guidelines for the management of pain,agitation,and delirium in adult patients in the intensive care unit． Crit Care Med,2013,41(1)：263-306．［2］ Spina SP,Ensom MH．Clinical pharmacokinetic monitoring of midazolam in critically ill patients． Pharmacotherapy,2007, 27：389-398．［3］ 李雄娟,黄焕森,陈海铭,等．右美托咪定鞘内注射对大鼠急性疼痛行为及脊髓GIRK2表达的影响［J］．广东医学,2013,34(12)：1816-1818．［4］ 伍志坤,黄焕森,刘洁,等．右美托咪定对大鼠急性疼痛行为及大脑皮质GIRK1表达的影响［J］．广东医学,2015,36(14)：2148-2151．［5］ Tan JA,Ho KM．Use of dexmedetomidine as a sedative and analgesic agent in critica-lly ill adult patients： a meta-analysis． Intensive Care Med,2010,36：926-939．［6］ Riker RR,Shehabi Y,Bokesch PM,et al．Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients： a randomized 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